Оригинал здесь

В 1905 году в докладе нью-йоркского врача, посвященном нитроглицерину, было отмечено:

Трудно объяснить, почему определенные лекарства получили такое широкое распространение, если только это не дань моде, как и в других вещах, и мы ошибемся, предположив, что их популярность удостоверяет их ценность и тем более их постоянство. Изучение физиологического действия лекарств вначале на животных, а затем на человеке — это единственный научный и надежный метод прогнозирования будущей их полезности при лечении болезней, которым мы располагаем; тем не менее лишь на основании результатов клинического опыта препарат должен занять или утратить свое место в мировой фармакопее [1].

Споры относительно эффективности и механизма действия органических нитратов длятся свыше столетия. Малоизвестен факт, что нитроглицерина, вероятно, не было бы в фармакопее, не существуй особого учения гомеопатии, которое привело к целенаправленному приему этого химического соединения внутрь. В этой статье об истории нитроглицерина будут рассмотрены несколько вопросов, имеющих отношение к современным фармакологическим исследованиям и клинической терапии. Синтез нитроглицерина был немедленно признан ценным открытием; было изобретено новое взрывчатое вещество. Это открытие заметил врач-гомеопат, терапевтическая доктрина которого побуждала его к исследованию потенциальной ценности для медицины органических и растительных соединений. Медицинская политика и экономика усиливали скептицизм конвенциональных врачей, т. е. врачей-аллопатов, XIX века по отношению ко всему, что пропагандировали гомеопаты. Как следствие, нитроглицерин стал использоваться врачами традиционной медицины с задержкой более чем на четверть века. Гомеопатами в этот период времени ценность нитроглицерина для лечения стенокардии не признавалась. Ранняя история нитроглицерина иллюстрирует подход, использовавшийся столетие назад врачами при оценке новых лекарственных средств. Они плохо понимали патофизиологию ишемической болезни сердца и не располагали физиологическим инструментарием и методиками, необходимыми для объективной оценки безопасности и эффективности потенциального лекарственного средства. Со временем эмпирическое наблюдение было дополнено научным исследованием, и нитроглицерин стал основой терапии стенокардии.

Нитроглицерин был получен в результате систематических поисков других взрывчатых веществ после открытия Шёнбейном "оружейного хлóпка" — мощного взрывчатого вещества, образующегося при воздействии азотной кислоты на хлопок [2]. Итальянский химик Собреро впервые синтезировал нитроглицерин в 1846 году путем соединения азотной и серной кислот с глицерином [3, 4]. Возможная ценность нитроглицерина как терапевтического средства была впервые исследована врачом-гомеопатом Константином Герингом. Он родился в Германии в 1800 году, изучал медицину в университетах Лейпцига и Вюрцбурга и получил медицинскую степень в 1826 году [5–7]. По иронии судьбы он обратился к гомеопатии, когда, готовя ей опровержение, прочел труды Самуэля Ганемана. После эмиграции в Америку Геринг поселился в Филадельфии и стал "самым мощным фактором развития ранней американской гомеопатии". Он попросил филадельфийского химика Морриса Дэвиса синтезировать нитроглицерин и сотрудничал с несколькими врачами-гомеопатами в серии экспериментов на себе с этим веществом в конце 1840-х гг. Можно задаться вопросом: зачем эти люди принимали крайне взрывоопасное вещество? Ответ кроется в природе гомеопатии. Ганеман регулярно проводил исследования на себе для проверки действия различных веществ, которые могли бы иметь терапевтическую ценность [8].

До открытия им гомеопатии Ганеман был практикующим врачом традиционной медицины. Он проявлял особый интерес к терапии, но разочаровался в ней из-за непредсказуемости и неэффективности применявшихся в то время лекарств. Выражая свою неудовлетворенность традиционной Материей медикой, в 1798 г. он заявил: "Нам не остается ничего, кроме экспериментов на организме человека" [9]. Существенной частью новой теории Ганемана было то, что лекарства для определения их эффективности должны быть испытаны на здоровых людях. Этот оригинальный подход, названный прувингом и разработанный в начале 1800-х гг., включал элементы, которые мы можем рассматривать как попытки контроля экспериментальных условий для повышения вероятности получения значимых результатов. Как правило, Ганеман и члены его семьи принимали препараты первыми; затем их давали его ученикам и врачам-последователям. Те, кто испытывал вещества, носили с собой блокноты для записи времени и симптомов, связанных с их приемом. Если начальная доза не вызывала симптомов, ее, как правило, увеличивали. Дозы и эффекты тщательно фиксировались и сравнивались между участниками — здоровыми людьми разного возраста и пола. Прувинги всегда повторялись, чтобы отличить действительные симптомы от ощущений, сопровождающих прием препарата внутрь. Известный гомеопат утверждал в 1838 г.:

Действие лекарств должно наблюдаться при всех возможных условиях и обстоятельствах. Известно, что при определенных обстоятельствах действие препарата усиливается, ослабляется или нейтрализуется… оно должно как можно меньше нарушаться разнородными воздействиями. Испытуемые должны соблюдать строгую диету, избегать употребления кофе, чая, крепких спиртных напитков, специй, спаржи, сельдерея, петрушки, лука, чеснока, редиса, зрелого сыра, кислот, минеральных вод, табака в любом виде, сильных физических нагрузок и эмоций; они всегда должны жить на чистом воздухе. Лица, привыкшие к стимуляторам любого рода, непригодны для прувинга [10].

Действие лекарств на конкретные органы тщательно фиксировалось. Несмотря на то, что

при прувинге, конечно, не следует подвергать риску жизнь человека… препараты должны приниматься в достаточно больших дозах, чтобы их первичный эффект был отчетливо ощутим [10].

Прувинги Ганемана представляли собой новое направление в терапии; они были наиболее ранней попыткой системной оценки воздействия широкого спектра потенциальных лекарственных агентов на человека. Известный гомеопат Леопольд Рейке утверждал в 1833 г.:

Никто до Ганемана не завершал изучение лекарственных свойств экспериментами на здоровых людях. Теория лекарственных болезней, исследования продолжительности действия каждого отдельного лекарственного средства, знания о специфических первичных и вторичных эффектах препаратов — все это открытия, которые способны в значительной мере изменить всю нашу Материю медику [8].

Прувинги являлись наблюдениями, а не формальными экспериментами. В ту эпоху, однако, большинство биомедицинских наук изучалось посредством наблюдения и описания, а не путем экспериментов. Тем не менее тогда, как и сейчас, движущей силой было интеллектуальное любопытство. У ряда учеников Ганемана имелось понимание того, что важно "исследовать способ динамического действия каждого лекарства". Один гомеопат заявил:

Разум… не довольствуется простой механической демонстрацией наших лекарств. Мы не можем объяснить все, однако разве это означает, что мы не должны стремиться к совершенствованию нашего познания? [10]

Подход, применяемый гомеопатами в своих исследованиях, на самом деле был достаточно передовым для начала XIX века и намного превосходил все, предпринимаемое их коллегами-аллопатами.

Эти исследования в некотором смысле являлись предшественниками современного подхода к скринингу вновь синтезированных соединений на токсичность и потенциальные терапевтические эффекты. Несмотря на то, что в ранних опытах Ганемана чаще всего использовались растительные препараты, в первой половине XIX столетия органическая химия развивалась быстро, и синтезированные соединения также испытывались. Геринг, участвовавший в проведении прувингов под руководством Ганемана в Германии, был в значительной степени ответственен за внедрение их в Америке. Практика испытания лекарств подвергалась нападкам со стороны традиционных врачей того времени. Частым аргументом было то, что лекарства могут оказывать один эффект на здорового человека, и совершенно другой на больного. В 1843 г. врач-аллопат сетовал:

Эксперименты, проводимые на здоровых людях, ни в коем случае не являются точными испытаниями силы или качественных характеристик лекарственных веществ при болезнях… Следовательно, от экспериментов на здоровых людях нельзя ожидать никакой действительно ценной информации [12].

Нитроглицерин получил название "глоноин" от Геринга, отметившего в 1849 г.:

Собреро, открывший это вещество, заметил, что оно имело резкий вкус и вызывало сильную головную боль у каждого, кто его пробовал. С учетом этого замечания новое вещество представляется важным для физиологов, поскольку неизвестно что-либо в столь малых количествах и с таким постоянством вызывающее головную боль. Каждое вещество, обладающее таким несомненным эффектом, должно также представлять интерес и для врача [13].

Доктрина гомеопатии учила, что лекарственное средство, вызывавшее специфические эффекты у испытуемых, будет эффективным при заболеваниях с симптомами, сходными с эффектами, вызываемыми лекарством; это гомеопатический закон "подобное лечит подобное". На основе прувингов нитроглицерина в течение года Геринг пришел к выводу:

Это новое вещество вызывало головную боль у всех, кто его испытывал; таким образом, оно излечит такие головные боли и другие жалобы, похожие на симптомы, вызываемые им у здоровых людей, у больных.

Он также заметил:

Характер головной боли, максимально пульсирующей, побудил меня проверить пульс, и во всех случаях он был изменен.

Геринг пояснял:

Моя убежденность в необходимости проверки пульса привела к важному открытию: глоноин, даже в очень малых количествах, оказывал на деятельность сердца более выраженное, чем любое другое ранее применявшееся лекарственное средство, влияние. Пульс учащался почти у каждого испытуемого, и настолько быстро после приема препарата, что иногда учащение пальпаторно ощущалось, едва шарики успеют растаять на языке [13].

Приверженцы традиционной медицины проявляли к глоноину минимальный интерес, в значительной степени из-за скептицизма по отношению ко всему гомеопатическому учению и угрозы, которую это течение представляло для их финансового благополучия. Когда сообщение об экспериментах с этим веществом появилось в аллопатическом медицинском журнале в 1849 г., Геринг торжествовал:

Наш глоноин произвел среди представителей традиционной медицины даже бóльшую сенсацию [13].

Геринг предоставил Уильяму Джексону, студенту-медику Медицинского колледжа в Джефферсоне, конвенциональной медицинской школы, инструкцию по изготовлению нитроглицерина и информацию о результатах гомеопатических испытаний этого вещества. Джексон проверил действие нитроглицерина на себе, а также провел эксперименты на животных. Он сообщил, что нитроглицерин вызывал "затрудненную работу сердца с особенным ощущением стеснения" и отметил появление сильной пульсирующей головной боли и тахикардии через несколько секунд после приема небольшого количества препарата. Джексон заявил:

Насколько ценным он может оказаться в качестве терапевтического средства, я сказать не готов; однако, учитывая то, какое количество наших особенно ценных лекарств является наиболее опасными ядами, мы вправе сделать вывод, что оно может быть полезным.

Идея фундаментальных исследований не осталась без внимания; он продолжил:

Если это вещество не будет представлять ценности в качестве лекарственного средства, оно, безусловно, с точки зрения физиологии, заслуживает широкого и тщательного изучения [14].

В отличие от Геринга, коллеги-гомеопаты которого были готовы принимать потенциально токсичные вещества, Джексон испытывал трудности с поиском добровольцев для проведения испытаний нитроглицерина:

...Из-за неприятных эффектов, производимых этим веществом… даже студенты-медики не слишком стремятся удовлетворить свое любопытство.

По словам Геринга, выдающийся физиолог из Джефферсона Робли Данглисон

имел такое представление об этой ужасной субстанции, что не только не попробовал бы ее на вкус, но даже не позволил бы открыть флакон в своем присутствии! [13].

Данглисон не упомянул о глоноине в своем популярном труде по терапии [15].

В 1851 г. Геринг опубликовал результаты четырехлетних экспериментов с нитроглицерином, в которых он руководил прувингами этого вещества, проведенными на сотне гомеопатов. Эта статья появилась в немецком гомеопатическом журнале, и не была переведена на английский язык до 1874 г., когда Геринг переиздал результаты своих наблюдений с дополнениями. Глоноин Геринга выпускался в виде сахарных гранул, содержащих спиртовой раствор нитроглицерина и помещаемых на язык. Этот стандартный гомеопатический метод изготовления и приема лекарств особенно хорошо подходил легко абсорбируемому нитроглицерину. Наиболее заметным побочным эффектом, отмеченным исследователями, была пульсирующая головная боль. Учитывая важность подобия в гомеопатической теории, неудивительно, что он был рекомендован для лечения головной боли. Некоторые гомеопаты также предполагали, что нитроглицерин показан для лечения учащенного сердцебиения. Это утверждение вытекало из наблюдения, согласно которому он вызывал сильное сердцебиение у многих испытуемых.

Хотя наиболее впечатляющие побочные эффекты были связаны с ощущениями в голове, некоторые испытуемые зафиксировали симптом "стеснение в груди", характеризуемое как "сжатие всей грудной клетки, будто ее опутывают цепями и затягивают все сильнее", "будто грудная клетка сжимается", "необъяснимое ощущение в груди надвигающегося несчастья", "ощущение онемения, распространяющееся вверх по грудной клетке и вниз по левой руке". Другие участники прувинга отмечали "неопределенную боль в сердце" и "ощущение полноты в области сердца". С учетом этих сообщений о побочных эффектах нитроглицерина, имитирующих жалобы, которые мы называем стенокардией, может показаться странным то, что Геринг не рекомендовал глоноин при болях в груди. Однако следует понимать, что эти ощущения в груди, связанные с нанесением нитроглицерина на язык, были лишь немногими из нескольких сотен наблюдений, сделанных Герингом и несколькими десятками испытателей. В дополнение к головной боли, ощущениям в груди и сильному сердцебиению наблюдалось множество побочных эффектов. Более того, стенокардия нечасто встречалась в практике врачей XIX века. В 1882 г. один гомеопат заявил:

Стенокардия — редкое заболевание, и не так много врачей могут правдиво сказать, что за свою жизнь они сталкивались с полудюжиной случаев [16].

Другой известный гомеопат сообщил, что за 40 лет практики он наблюдал стенокардию лишь единожды [17]. Не следует предполагать, что гомеопаты были уникальны в своей вере в то, что стенокардия является редким заболеванием: Уильям Ослер пришел к такому же выводу в конце XIX века [18].

Нельзя утверждать, что нитроглицерин так и не стал гомеопатическим средством: на протяжении всего XIX века его рекомендовали при различных состояниях [19]. Однако тщательный обзор стандартных гомеопатических трудов середины XIX столетия не выявил каких-либо предположений о возможности использования этого средства при стенокардии. Несмотря на то, что стенокардия была редким состоянием, в гомеопатическую фармакопею были включены многочисленные средства от нее. В обзор 1874 г. о лечении стенокардии включен список из тридцати четырех препаратов, рекомендуемых гомеопатами при этом заболевании. Глоноин не присутствовал в этом перечне, несмотря на тот факт, что список был составлен на основе многочисленных исследований Геринга в области лекарственных средств [20]. Также, несмотря на впечатляющий побочный эффект в виде головной боли и энтузиазм гомеопатов по поводу его применения у пациентов с этой жалобой, глоноин был лишь одним среди десятков средств, рекомендуемых для лечения головной боли [21].

Хотя глоноин стал рядовым гомеопатическим средством, он вызвал мало внимания со стороны традиционных практиков. Однако в 1858 г. британский конвенциональный врач Альфред Филд опубликовал исследование о воздействии нитроглицерина. Он заинтересовался этим веществом после того, как по настоянию гомеопата положил его небольшое количество себе на язык. Филд описал яркие побочные эффекты, с которыми он столкнулся, включая чувство тяжести в шее, головную боль и постоянную тошноту, и объяснил:

Мой личный опыт ощущения очень выраженных и своеобразных эффектов, производимых этим препаратом, побудил меня еще раз проверить его свойства [22].

Он приобрел дополнительный запас глоноина у гомеопатического фармацевта и начал серию исследований на животных, а также экспериментов на себе, друге и коллеге-медике. К опытам на людях Филд обратился, когда его исследования на животных оказались безрезультатными. Он объяснил:

Разочарованный в своих попытках получить какую-то информацию из экспериментов на животных, я все еще считал, что в достаточной мере увидел и ощутил физиологическое действие препарата, что оправдывало осторожное применение его при лечении болезней [22].

Его первой пациенткой была 68-летняя женщина, которая страдала частыми приступами "сильной боли в эпигастрии, распространяющейся до верхней части грудной клетки и затем вниз по внутренней стороне левой руки", начинающейся внезапно, длящейся обычно тридцать минут и стихающей без каких-либо последствий. Она начала принимать лекарство постоянно и это помогло ей. Приступы возникали реже и быстро купировались приемом глоноина под язык. Филд не понимал механизма действия этого лекарства и не пытался обсуждать его. Он полагал, что это в первую очередь спазмолитик.

Статья Филда побудила Генри Фуллера и Джорджа Харли из Университетского колледжа Лондона провести эксперименты на животных и на себе. Фуллер утверждал, что глоноин

не оказывает того эффекта, который ему приписывают… и его можно безвредно принимать в значительных количествах.

Он действительно отметил развитие тахикардии, но не был уверен, являлось ли это реакцией на глоноин или какое-то другое вещество [23]. Положив препарат на язык, Харли отметил тахикардию, тяжесть в голове и стеснение в горле,

но поскольку эти эффекты постепенно прекратились в течение нескольких минут, я подумал, что они, скорее всего, были вызваны страхом и воображением [24].

В ответ на наблюдение Филда были опубликованы разрозненные сообщения об отдельных случаях. В тех нечастых ситуациях, когда традиционные врачи назначали нитроглицерин, его рекомендовали при различных формах невралгии лица или головы. В ответ на дискуссию, вызванную его сообщением, Филд сослался на то, что мы назвали бы биодоступностью, и заявил:

Абсолютное доказательство власти любого лекарства над болезнью едва ли достижимо… Я бы настоятельно советовал каждому, кто намерен использовать нитроглицерин, сначала проверить силу конкретного образца, приняв небольшое количество самостоятельно [25].

Во второй половине XIX века в биологии и медицине Европы появился более научный подход. Были построены лаборатории и разработаны новые высокоточные приборы для облегчения научных исследований. Старые подходы к описанию и наблюдению уступили место новой философии науки, в которой для проверки гипотез использовались тщательно спланированные эксперименты. Немецкий врач Альберс опубликовал в 1864 г. исследование физиологических и терапевтических эффектов нитроглицерина, включающее результаты опытов по воздействию этого вещества на сердце и кровообращение [26]. Он полагал, что действие нитроглицерина обеспечивается центральной нервной системой и не оказывает какого-либо существенного прямого воздействия на сердце. Тема вазомоторного контроля сердца и кровообращения интересовала континентальных физиологов на протяжении десятилетий [27]. Альберс, возможно, наблюдал сосудорасширяющее действие препарата, а также преимущественное укорочение диастолы при тахикардии, поскольку утверждал: "Работа сердца изменяется таким образом, что в камеры поступает меньше крови". Другие немецкие врачи, включая Эйленберга и Хуземана, изучали фармакологию и токсикологию нитроглицерина в середине 1860-х гг., однако это средство все еще не приобрело популярности среди врачей традиционной медицины. Нью-йоркский невролог Алан Гамильтон изучал физиологические эффекты нитроглицерина в 1875 году, и на основе экспериментов на животных и на себе пришел к выводу, что он оказывает прямое воздействие на нервную систему, но также вызывает паралич сосудодвигательных нервов. Принимая во внимание яркий побочный эффект в виде пульсирующей головной боли, Гамильтон рекомендовал нитроглицерин "при всех спазмах сосудов головного мозга" [28].

Первым человеком, выступившим за применение нитроглицерина при стенокардии, был Уильям Мюррел, английский врач-аллопат, опубликовавший обзор по этой теме в журнале "Ланцет" в 1879 г. [29, 30]. Незадолго до того Мюррел завершил свое медицинской образование в Университетском колледже Лондона, где выступал в качестве демонстратора по физиологии у ведущего английского ученого в сфере биомедицины Джона Бёрдона-Сандерсона. Там на него оказал влияние фармаколог-новатор Сидней Рингер [31]. Несмотря на широко распространенный скептицизм по отношению к гомеопатии, некоторые традиционные врачи, интересующиеся терапией, ознакомились с гомеопатической фармакопеей. Ведущий историк гомеопатии утверждал, что популярное руководство Рингера по терапии, впервые опубликованное в 1870 г., "ознаменовало первый крупномасштабный прорыв гомеопатических средств в аллопатическую практику" [11, 32]. Однако глоноин не был включен в работу Рингера. В конце 1870-х гг. Рингер пригласил Мюррела сотрудничать с ним в исследованиях воздействия атропина на нервную систему и различных калийных солей на сердце. Так Мюррел был вовлечен в исследования, которые навели его на мысль о воздействии различных веществ на нервы и сердце подопытных животных. Мюррел, как и его коллега и учитель Рингер, был прежде всего практическим врачом; в период опубликования обзора нитроглицерина он был врачом Королевского госпиталя для лечения заболеваний грудной клетки.

Зная об экспериментах с нитроглицерином, проведенных Харли и Фуллером в его альма-матер двадцатью годами ранее, Мюррел начал свою статью 1879 г. с обзора ранних дискуссий об эффективности и действии этого вещества. Он пояснял:

Проявляя большой интерес к этим разногласиям и не обладая возможностью согласовать противоречивые позиции различных наблюдателей или прийти к какому-либо выводу относительно свойств препарата, я решил испытать его действие на себе.

Мюррел случайно прикоснулся увлажненной пробкой от флакона с нитроглицерином к языку во время приема амбулаторных пациентов,

и мгновение спустя, когда вошел пациент, я совсем забыл об этом. Однако ненадолго, поскольку не успел я задать больному и полудюжины вопросов, как ощутил сильную пульсацию в голове, и моя оценка наблюдений мистера Филда значительно повысилась.

Мюррел отметил также появление тахикардии и резкое увеличение силы сердцебиения, которое,

казалось, сотрясало все мое тело. Я сожалел, что не воспользовался более подходящим моментом для проведения своих экспериментов, и боялся, что пациент заметит расстройство моего здоровья и подумает, что я либо болен, либо пьян.

Зная о вариабельности реакции на нитроглицерин, о чем сообщалось ранее, Мюррел решил исследовать реакцию других людей на это средство. У каждого из 35 человек, 12 мужчин и 23 женщин в возрасте от 12 до 58 лет, принимавших нитроглицерин, были отмечены симптомы, сходные с описанными Мюррелом [29].

Интересом к органическим нитратам Мюррел отчасти был обязан наблюдениям шотландского врача и фармаколога Т. Лодера Брентона, который десятилетием ранее выступал за использование амилнитрита в лечении стенокардии [33]. Эффективность амилнитрита при стенокардии была быстро признана как аллопатами, так и гомеопатами. В последний год своей жизни Геринг подчеркивал ценность этого препарата в лечении данной болезни. Он описал его как "нечто похожее на глоноин" и призвал своих коллег-гомеопатов использовать его, несмотря на введение амилнитрита в практику конкурентами из другого лагеря [34]. Однако признание Герингом сходства глоноина и амилнитрита не привело к предложению применять первое из них при стенокардии. В гомеопатической монографии о болезнях сердца Эдвин Гейл приписывал врачам-аллопатам первенство в рекомендации по использованию нитроглицерина, глоноина Геринга, для лечения этого заболевания [35].

Брентон сообщил о результатах своих исследований физиологического действия нитроглицерина на животных в 1876 г., но позже пояснил:

Тяжесть головной боли, которую препарат вызвал у одного из нас (Брентона) была настолько велика, что это заставило нас отложить испытание его на пациентах; прежде чем мы сделали это, д-р Мюррел предложил его в качестве замены нитрита амила [36].

Мюррел знал о работе Брантона с амилнитритом и нитроглицерином. Знакомство Мюррела с современными принципами фармакологии и дедуктивный склад ума привели его к заключению:

Рассмотрев физиологическое действие препарата и в особенности сходство между его общим действием и действием нитрита амила, я пришел к выводу, что он, вероятно, окажется полезным при лечении стенокардии, и рад сообщить, что эта надежда оправдалось [29].

Сфигмограф, прибор, незадолго до этого изобретенный для графической регистрации пульса, позволил Мюррелу объективно зафиксировать влияние нитроглицерина на пульс. Он обнаружил, что показатели пульса после введения амилнитрита и нитроглицерина были одинаковыми. Мюррел отметил также, что амилнитрит оказывает максимальное действие менее чем за минуту, в то время как нитроглицерину требуется несколько минут, чтобы вызвать тахикардию и изменение характера пульса. Кроме того, действие амилнитрита продолжалось всего несколько секунд, а действие нитроглицерина можно было демонстрировать в течение почти часа, и "эффект может сохраняться гораздо дольше при повторении дозы" [29].

Летом 1878 г. Мюррел начал лечить пациентов со стенокардией нитроглицерином. Его первым пациентом был 64-летний заядлый курильщик с симптомами, характерными для стенокардии. Мюррел учел возможность того, что мы назвали бы эффектом плацебо, и сначала дал больному настой квассии, тонизирующего средства с горьким вкусом, получаемого из древесины вест-индского дерева,

чтобы за ним можно было бы понаблюдать, а также чтобы устранить эффект ожидания. Вряд ли нужно говорить, что пациент не извлек никакой пользы из этого лечения.

Мюррел продолжает:

Затем ему назначили капельное введение 1% раствора нитроглицерина в половине унции воды три раза в день. По истечении недели он сообщил, что наступило значительное улучшение. Частота приступов существенно снизилась… [и] когда они все же возникали, были гораздо легче. Он также обнаружил, что доза лекарства, принятая во время приступа, сокращала его. Он пробовал так делать несколько раз, и это всегда удавалось. Действие было не мгновенным, но все равно очень быстрым… Он был совершенно убежден, что препарат пошел ему на пользу, и сообщил, что чувствует себя лучше, чем с момента начала приступов.

Мюррел включил в свою статью отчеты о других случаях, завершив труд выражением признательности Сиднею Рингеру "за его благосклонность в частом обследовании этих пациентов, а также за множество ценных предложений" [29].

Раннее подтверждение ценности нитроглицерина в лечении стенокардии поступило от британского врача, страдавшего этим симптомом. Он заявил:

Я всегда испытывал облегчение, если принимал дозу, чувствуя первую угрозу приступа, и приступ был предотвращен. Я продолжал регулярно принимать двойную минимальную дозу каждые три-четыре часа в течение примерно четырех дней, и поскольку приступы беспокоили меня не так сильно, я начал уменьшать частоту приема дозы и принимал ее лишь тогда, когда чувствовал угрозу их возникновения… Это большое благо — иметь средство, с помощью которого вы можете быть абсолютно уверены в том, что приступы боли можно контролировать [37].

Жидкий препарат нитроглицерина, используемый Мюррелом, был неудобен. Еще в 1864 г. было признано, что местное применение нитроглицерина в виде мазей и подкожные инъекции раствора препарата сопровождались типичными эффектами, наблюдаемыми после перорального приема [26]. Через год после доклада Мюррела о значении данного лекарства при стенокардии британский химик Уильям Мартиндейл заявил:

Поскольку нитроглицерин востребован в медицине в течение последних двенадцати месяцев, требуется его более стабильные и компактные формы.

Продолжая это, он приготовил таблетированную форму препарата, содержащую одну сотую грана нитроглицерина, которая легко растворялась во рту, однако не упомянул о гомеопатическом происхождении этой лекарственной формы. Предвосхищая естественное беспокойство по поводу потенциальной взрывоопасности своего препарата, Мартиндейл заявил, что он "стабилен, энергонезависим… невзрывоопасен — он не может сдетонировать" [38].

К 1882 г., когда статья Мюррела о нитроглицерине была переиздана в виде монографии в Англии и Америке, препарат был доступен в виде таблеток пяти различных концентраций от "Парк Дэвис и Ко" из Детройта. Мюррел заявил, что все эти препараты были "абсолютно активны и… прием их не вызывал затруднений" [39]. В другом месте он, ссылаясь на различную потребность в дозировке у разных пациентов, протестовал против решения лиц, ответственных за отбор лекарств для Британской фармакопеи, о включении в нее только одного препарата нитроглицерина [40]. Мэтью Хэй из Эдинбургского университета провел 40 важных экспериментов по изучению химической природы и физиологического действия нитроглицерина. Он обнаружил, что препарат не разрушается кислотой в желудке, так что "следовательно, скрытая [действующая] сила нитроглицерина не утрачивается до его всасывания в кровь" [41]. Таким образом, столетие назад было признано, что допустимо пероральное, сублингвальное, подкожное и местное применение нитроглицерина.

Использование нитроглицерина не привело к отказу от амилнитрита при стенокардии. Более того, при этом заболевании продолжали назначаться другие традиционные средства, хотя их эффективность продемонстрирована не была. Среди препаратов, рекомендованных для лечения стенокардии в 1885 г. Брантоном, впервые применившим амилнитрит почти двадцатью годами ранее, находились аконит, мышьяк, фосфор, стрихния и скипидар [42]. Представление о живучести некоторых из этих средств дает Д. У. Кателл, чье популярное руководство по достижению успеха в медицинской практике содержало предостережение:

Отказ от неподходящих лекарств и назначение других так, чтобы не поколебать доверие, требует очень вдумчивого отношения. Во многих случаях, когда лекарство перестает быть полезным или появляются указания на какое-либо другое средство, лучше не прекращать резко использование старого лекарства, рассматривая его как неправильное или вредное, а велеть отложить его в сторону и начать использовать новое в такое-то время [43].

Однако ценность нитроглицерина при стенокардии получала все большее признание медицинского сообщества. В 1882 г. некий редактор заявил:

Одним из наиболее важных дополнений, недавно внесенных в практическую терапию, является нитроглицерин. Применение его для лечения заболеваний непосредственно вытекает из физиологических исследований — еще одно доказательство ценности физиологического метода, если прежних недостаточно [44].

Практическая ценность научных исследований постепенно получала признание медицинского сообщества и общественности в эту эпоху [45, 46].

Столетие назад не высказывалось никаких предположений о том, что нитроглицерин оказывает определенное прямое действие на коронарные артерии. Врач из Мичигана в 1882 г. обобщил представления тех времен о стенокардии, заявив:

Это заболевание, при котором точное патологическое состояние неизвестно, однако кажется весьма вероятным, что виной всему коронарные артерии — состояние спазма, при котором нарушается питание сердца [47].

Считалось, что основное действие нитроглицерина направлено на сосудодвигательные нервы и что он влияет на баланс сосудорасширяющего и сосудосуживающего эффектов, приводя к снижению тонуса системы артериального русла. Французский врач Дюжарден-Боме, выражающий убеждения Юшара, обладал довольно необычным для своего времени пониманием патофизиологии ишемической болезни сердца. Он считал, что стенокардия является результатом "ишемии сердечной мышцы", и заявлял:

Каждое лекарственное средство, которое активизирует капиллярное кровоснабжение сердца… применимо к данным случаям, и именно этим объясняется облегчение, которое приносят сосудорасширяющие препараты [48].

Хотя патофизиология дисфункции левого желудочка была изучена плохо, некоторые авторы прокомментировали благотворное действие нитроглицерина при застойной сердечной недостаточности:

Применение нитроглицерина для лечения определенных сердечных заболеваний является наиболее важным терапевтическим воздействием. Когда стенки сердца ослаблены миокардитом или жировой дистрофией, любая причина, внезапно повышающая сосудистое напряжение, может привести к прекращению функции органа. Выраженное затруднение дыхания, застой в легких и отек, а также анасарка могут быть результатом слабости стенок сердца, и эти проблемы усиливаются при повышенном напряжении артерий. В таких случаях нитроглицерин действует гораздо лучше, чем наперстянка, которая, с другой стороны, более эффективна при низком напряжении сосудов [44].

В 1888 г. врач из Филадельфии сообщил о двух случаях, когда острый отек легких был купирован в результате подкожного введения нитроглицерина, и заключил:

Тот, кто наблюдал случаи сердечной недостаточности, подвергаемой традиционной терапии, не может иметь представления о блестящих результатах, которые могут быть получены при подкожном введении нитроглицерина [49].

Работа Мюррела над нитроглицерином побудила других попытаться повторить результаты его исследований. Сообщая о своих опытах с этим веществом у здоровых людей и пациентов с различными заболеваниями, польский врач Корчинский заявил: "Взгляды Мюррела подтвердились во всех деталях" [50]. Особая роль нитроглицерина в лечении стенокардии была быстро и широко признана. Британский врач Уильям Грин в 1882 г. заметил:

Я не преувеличиваю [заслуги нитроглицерина], когда говорю, что он уступает лишь наперстянке в лечении заболеваний сердца [51].

В середине 1880-х гг. были опубликованы многочисленные работы, в которых сообщалось о благотворном воздействии нитроглицерина при лечении широкого спектра заболеваний, включая астму, морскую болезнь, коклюш, мигрень, апоплексию и болезнь Брайта. Это отражало энтузиазм практикующих врачей XIX века в отношении новых лекарственных средств и их готовность применять эти средства в отсутствие научных доказательств как способа действия, так и эффективности. Однако действенные методы решения этих проблем только начинали разрабатываться, поэтому мы не должны быть слишком строги к врачам того времени. При некоторых из этих заболеваний они использовали нитроглицерин для снижения повышенного артериального давления в соответствии с современными представлениями о патофизиологии заболеваний и предполагаемом механизме действия этого лекарства.

Один автор предостерегал, говоря о новых препаратах в целом:

Некоторые представители нашей профессии всегда с воодушевлением относятся к новым лекарствам… но мы должны осуждать и сожалеть по поводу массового и беспорядочного восхваления любых статей до того, как они будут проверены систематическими и длительными испытаниями.

Обращаясь к ключевой проблеме в эпоху, когда диагностика основывалась на анамнезе, результатах физикального обследования и микроскопического исследования жидкостей организма, он предупредил:

Помните также, что без точного диагноза его [фармаколога] исследования приведут к результатам худшим, чем бесполезные.

В заключение он предостерег:

Убедитесь, что ваше средство соответствует всем требованиям, будьте уверены в своем диагнозе и хорошо разбирайтесь в патологии заболевания; имейте четкое представление о том, чего должны достичь; следите за тем, чтобы было принято необходимое количество препарата; когда пациент поправится или вы достигнете желаемой цели, хорошо подумайте, было ли ваше лекарство средством ее достижения; лишь тогда вы сможете считать, что вправе провести дальнейшие исследования и после этого сообщить о прогрессе [52].

Исследования привели к глубокому пониманию патофизиологии ишемической болезни сердца; были разработаны методы объективной оценки фармакологии и эффективности средств, рекомендуемых для лечения таких состояний [53]. За эмпирическими наблюдениями Геринга и ранними попытками Брантона и Мюррела оценить гемодинамические эффекты органических нитратов последовало огромное количество исследований, поставивших лечение нитроглицерином на прочную научную основу. В начале XX века недавно разработанные экспериментальные методы позволили изучить воздействие лекарств на коронарные артерии. Было продемонстрировано, что нитроглицерин оказывает прямое расширяющее действие на эти сосуды. Несмотря на это, в 1939 г. Кац включил в одну из своих многочисленных статей по физиологии и фармакологии коронарного кровообращения следующее наблюдение:

Существует значительная путаница в отношении реакций коронарных кровеносных сосудов на многие продукты метаболического происхождения и на многочисленные лекарственные препараты [54].

Гемодинамические реакции на нитроглицерин и воздействие этого вещества на периферическую сосудистую сеть, эпикардиальные и интрамуральные коронарные артерии, а также коронарные анастомозы, были изучены в значительной степени [55, 56]. Однако становится очевидным, что действие проявляется также на клеточном и биохимическом уровнях. Эта многообещающая область исследований привлекает все большее внимание ученых в сфере биомедицины [57]. Автор недавнего обзора прокомментировал:

Клинический опыт применения органических нитратов теперь может быть интерпретирован и в существенной мере учтен с точки зрения фармакологических механизмов и фармакокинетики. Очевидно, что расширение знаний о фармакологических свойствах этих замечательных препаратов все еще может способствовать их еще более правильному использованию [58].

Вклад Геринга и его последователей-гомеопатов в демонстрацию того, что нитроглицерин, мощное взрывчатое вещество, может безопасно приниматься человеком, был в значительной степени забыт. Тем не менее это был решающий шаг во внедрении этого средства в традиционную фармакопею; Филд и Мюррел, конвенциональные врачи, получили рекомендацию использовать этот препарат в лечении от врачей-гомеопатов. Акроним Геринга "глоноин" дал жизнь термину "глоноинизм", относящемуся к синдрому токсичности нитроглицерина у лиц, подвергшихся воздействию высокой концентрации взрывчатого вещества во время его изготовления или использования.

Не следует упускать из виду еще один аспект нитроглицерина. Шведский химик Альфред Нобель разработал устройство, приводящее взрывчатое вещество в действие, организовал первую фабрику по его производству и, изобретя динамит, изготовил твердую форму нитроглицерина, гораздо более безопасную в обращении. Нобель был впечатлен достижениями в области здравоохранения, ставшими возможными благодаря биомедицинским исследованиям второй половины XIX века. Он завещал свое значительное состояние, большая часть которого была получена от его различных работ по технологии взрывчатых веществ, особенно нитроглицерина, на то, чтобы основать Нобелевский фонд, присуждающий премии лицам, которые "в течение предыдущего года принесли наибольшую пользу человечеству". Три из пяти премий присуждаются за научные достижения, включая физиологию и медицину. Таким образом, нитроглицерин, изначально гомеопатическое средство, в дополнение к его важной роли в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца также косвенно привел к учреждению главной премии, признающей пользу научных исследований для человечества.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Loomis HP: The limitations of the value of nitroglycerin as a therapeutic agent. Med Rec 67: 411, 1905
2. Krantz JC: Historical background. In Needleman P, editor: Organic nitrates. New York, 1975, Springer-Verlag, p 1
3. Hering C: Glonoin or nitro glycerine. [Americanische Arzpneiprüfungen, translated with additions.] History as proved and applied by C. Hering, Philadelphia, 1847-1851. New England Med Gaz 9: 255, 337, 385, 433, 481, 529, 1874; 10: 1, 1875
4. Munch JC, Petter HH: Story of glyceryl trinitrate, development of glonoin. J Am Pharm Assoc n.s. 5: 493. 1965
5. King WH: History of homoeopathy and its institutions in America. New York, 1905, Lewis Publishing Co.
6. Kaufman M: Homeopathy in America, the rise and fall of a medical heresy. Baltimore, 1971, Johns Hopkins Press
7. Knerr CB: Life of Hering. Philadelphia, 1940, Magee Press
8. Haehl R: Samuel Hahnemann, his life and work. London, 1927, Homoeopathic Publishing Co.
9. Boyd LJ: A study of the simile in medicine. Philadelphia, 1936, Boericke & Tafel
10. Rau GL: Organon of the specific healing art, translated by Hempel CJ. New York, 1847, William Radde
11. Coulter HL: Homeopathic influences in nineteenth-century allopathic therapeutics. St. Louis, 1977, Fornur, Inc.
12. Review No. II: An epitome of homeopathic practice by J.T. Curtis and J. Lillie, M.D. Boston Med Surg J 19: 269, 1843
13. Hering C: Glonoine, a new medicine for headache, &c. Am J Homoeopathy 4: 3, 1849
14. Jackson WF: On the toxical and other properties of "a substance analogous to gun cotton." Med Examiner n.s. 5: 27Q, 1849
15. Dunglison R: New remedies: with formulae for their administration, ed 6. Philadelphia, 1851, Blanchard & Lea 16. Annstrong WP: A handbook on the diseases of the heart and their homeopathic treatment. Chicago, 1882, Duncan Brothers
17. Jahr GHG: Therapeutic guide, translated by Hempel CJ. New York, 1879, Boericke & Tafel
18. Osler W: Lectures on angina pectoris and allied states. New York, 1897, D. Appleton and Co.
19. Glonoin: its pathogenetic and therapeutic properties. Homeopathic World 7:196, 1872
20. Lilienthal S: The therapeutics of angina pectoris. North Am J Homeopathy 5: 103, 1872
21. King JC: Headaches and their concomitant symptoms. Chicago, 1879, W. A. Chatterton
22. Field AG: On the toxical and medicinal properties of nitrate of oxyde of glycyl. Med Times Gazette 16: 291, 1858
23. Fuller HW: Nitro-glycerine.-glonoin. Med Times Gazette 1: 356, 1858
24. Harley G: Nitro-glycerin,-glonoin. Med Times Gazette 1: 356, 1858
25. Field AG: Nitro-glycerin or glonoine. Med Times Gazette 1: 339, 1859
26. Albers JFH: Die physiologische und therapeutische Wirkung des Nitroglycerins. Dtsch Klin No. 42: 405, 1864
27. Neuberger M: The historical development of experimental brain and spinal cord physiology before Flourens, translated by Clark E. Baltimore, 1981, Johns Hopkins University Press
28. Minor AJ, [Hamilton AH]: Tri-nitro-glycerine. Its physiological effects and therapeutical indications. Am Psych J 3: 103, 1876
29. Murrell W: Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet 1: 80, 113, 151, 225, 1879
30. Smith E, Hart FD: William Murrell, physician and practical therapist. Br Med J 3: 632, 1971
31. Fye WB: Sydney Ringer, calcium, and cardiac function. Circulation 69: 849, 1984
32. Ringer S: A handbook of therapeutics. New York, 1870, William Wood
33. Brunton TL: On the use of nitrite of amyl in angina pectoris. Lancet 2: 97, 1867
34. Hering C: Euthanasia. North AmJ Homoeopathy n.s. 9: 257, 1879
35. Hale EM: Lectures on diseases of the heart. ed 3. Philadelphia, 1889, F. E. Boericke
36. Brunton TL, Tait ES: Preliminary notes on the physiological action of nitroglycerine. In Brunton TL: Collected papers on circulation and respiration. First series. London, 1907, Macmillan & Co., p. 474
37. Jameson G: Nitro-glycerine in angina pectoris. Lancet 1: 578, 1879
38. Martindale W: Nitroglycerin in pharmacy. Practitioner 24: 35, 1880
39. Murrell W: Nitro-glycerine as a remedy in angina pectoris. London, 1882, H. K. Lewis
40. Murrell W: Nitro-glycerine tablets. Lancet 2: 546, 1885
41. Hay M: The chemical nature and physiological action of nitroglycerin. Practitioner 30: 422, 1883
42. Brunton TL: A text-book of pharmacology, therapeutics and materia medica. Philadelphia, 1885, Lea Brothers and Co.
43. Cathell DW: The physician himself and what he should add to his scientific acquirements. ed 2. Baltimore, 1882, Cushings & Bailey
44. Nitro-glycerine. Med News 40: 408, 1882
45. Yeo GF: The relation of experimental physiology to practical medicine. Lancet 1: 938, 977, 1882
46. Miller HS: Dollars for research: science and its patrons in nineteenth-century America. Seattle, 1970, University of Washington Press
47. Root PS: Nitroglycerine. Ther Gaz 7: 42, 1883
48. Dujardin-Beaumetz G: On new cardiac medicaments. Ther Gaz 8: 444, 1884
49. Fussel MH: Hypodermic use of nitroglycerine in heart failure. Med Surg Rep 58: 695, 1888
50. Korczynski [EJ]: Nitro-glycerine. Ther Gaz 6: 169, 1882
51. Green WE: Notes on the use of nitro-glycerine in the treatment of heart disease. Ther Gaz 6: 304, 1882
52. New Remedies. Ther Gaz 6: 38, 1882
53. Leibowitz JO: The history of coronary heart disease. London, 1970, Wellcome Institute of the History of Medicine
54. Katz LN, Lindner E: The reactions of the coronary vessels to drugs and other substances. JAMA 113: 2116, 1939
55. Bing RJ: Coronary circulation and cardiac metabolism. In Fishman AP, Richards DW, editors: Circulation of the blood men and ideas. New York, 1964, Oxford University Press, p 199
56. Corwin S, Reiffel JA: Nitrate therapy for angina pectoris: current concepts about mechanism of action and evaluation of currently available preparations. Arch Intern Med 145: 538, 1985
57. Horowitz JD, Antmann EM, Lorell BH, Barry WH, Smith TW: Potentiation of the cardiovascular effects of nitroglycerin by N-acetylcysteine. Circulation 68: 1247, 1983
58. Osnes J-B: Some pharmacological properties of organic nitrates. Scand J Clin Lab Invest 44(suppl 173): 19, 1984